Infertilidad: Autoinmunidad y fallas reproductivas.
El embarazo no se produce y llega la ansiedad. Un 15% de la población general en edad fértil debe enfrentarse a un diagnóstico de infertilidad. Una vez descartadas las causas más frecuentes aparecen las posibilidades de que el problema resida en el funcionamiento del sistema inmunológico o hematológico. De qué se trata y qué puede hacerse.
El Síndrome Antifosfolipídico es un desorden autoinmune que causa hipercoagulabilidad. Afecta mayormente al 80% de las mujeres de cualquier edad pero se presenta más frecuentemente entre aquellas de entre 20 y 40 años. Sin embargo, se calcula que entre un 2 y un 5% de la población no presenta la clínica. Estos criterios clínicos para el diagnóstico son:
- Antecedente de trombosis arterial y/o venosa.
- Antecedente de complicaciones obstétricas.
- Muerte fetal de más de 10 semanas con feto morfológicamente normal.
- Complicaciones vasculares placentarias tardías tales como parto prematuro de menos de 34 semanas asociado a insuficiencia placentaria, restricción del crecimiento intauterino, desprendimiento prematuro de placenta normoinserta, preeclampsia severa, temprana o recurrente, eclampsia o síndrome Hellp.
- Tres o más abortos de menos de 10 semanas descartadas otras causas.
Y los criterios de laboratorio:
- Anticoagulante lúpico positivo persistente.
- Anticuerpos anticardiolipinas IgG y/o IgM en títulos moderados o altos persistentes.
- Anticuerpos anti beta 2 glicoproteína I IgG y/o IgM en títulos moderados o altos persistentes”, explica la Dra. Adriana Sarto, a cargo del Departamento de hematología de Halitus Instituto Médico.
Y continúa la especialista: “El Sindrome Antifosfolipídico es un desorden autoinmune que causa hipercoagulabilidad y ya es sabido que, en mayor o menor medida, el mecanismo que lo produce involucraría un desbalance inmunológico que genera en el organismo un estado inflamatorio que resulta agresivo para el embarazo y esa hipercoagulabilidad que mencionábamos que se manifiesta por pequeñas trombosis en la circulación sanguínea del endometrio y de la placenta provocando falta de irrigación y de oxígeno, complicaciones vitales en la evolución del embarazo. Varios protocolos prueban hasta hoy que la combinación de aspirina a baja dosis y Heparina reduce la tasa de pérdida de embarazo y complicaciones gestacionales en mujeres con SAF y constituye hoy el tratamiento estándar.”
A pesar del uso de esos agentes algunas mujeres fallan a la terapéutica. Según Sarto, “se calcula que de cada 100 pacientes tratadas con heparina, el 85% logran llevar un bebé a casa y el 15% termina en aborto. De este 15% más del 90% son de embarazos menores a 10 semanas. Además, de ese 15% de abortos, el 60% responde a causas genéticas y el 40% a fallas en el tratamiento con heparina. Para estos últimos casos, desde el año 2004, estamos implementando un agregado de gammaglobulina y hemos tenido algunos buenos resultados”.
La hematóloga refiere los avances en el estudio que ha realizado sobre estas pacientes llamadas “refractarias” por no responder al tratamiento estándar. “Veinte mujeres que cumplían estos criterios cursaron 25 embarazos bajo tratamiento con aspirina, heparina de bajo peso molecular e inmunoglobulina humana intravenosa en infusiones mensuales a lo largo del embarazo. La tasa de nacido vivo fue 100% (25/25), no hubo casos de muerte perinatal y hubo sólo 3 partos prematuros con buena evolución de estos bebés. Si bien sabemos que a futuro, a medida que avancen los casos, aparecerán seguramente algunos abortos, concluimos en base a nuestra experiencia, que si bien el uso de gammaglobulina adicionado al tratamiento estándar aun no está consensuado a nivel internacional, aunque si sugerido como una alternativa por el grupo de expertos internacionales, nosotros creemos que en un grupo seleccionado de pacientes con SAF con antecedentes gestacionales muy adversos y que fracasan al tratamiento estándar se abre una interesante opción terapéutica con la adición de inmunoglobulina intravenosa”.
Ahora bien, la pérdida del embarazo y la falla en la implantación puede deberse a una respuesta inmunológica anormal de tipo autoinmune. El equipo del laboratorio de I+D de Halitus Instituto Médico ha realizado un estudio para intentar determinar qué pacientes no responderán a la heparina y así estar un paso adelante y ganar tiempo y esfuerzo evitándole a las mujeres pasar por el proceso de un embarazo no exitoso. “La conclusión es que, con tratamientos adecuados, la tasa de nacidos vivos aumenta el 70 u 80%”, sostiene el Dr. Sergio Pasqualini, Director médico de Halitus.
“En la evaluación de nuestras pacientes ni el tipo de antecedente obstétrico, ni el tipo o título de anticuerpos circulantes marcó una diferencia entre las respondedoras y las refractarias al tratamiento estándar. Quizá la respuesta la podamos hallar hilando un poco más fino y estudiando el perfil inmunológico de estas pacientes en el endometrio al momento de la ventana de implantación. Y en este punto es importante el estudio llevado a cabo por el departamento de Investigación y Desarrollo de Halitus”, dice la Dra. Sarto.
El Dr. Pasqualini agregó: “Nuestro departamento de I+D realizó un estudio que permite detectar un desbalance inmunológico por evaluación del perfil de las células NK, que puede estar implicado en la infertilidad y el aborto recurrente”.
LA IMPLANTACIÓN DEL EMBRIÓN Y EL SISTEMA INMUNOLÓGICO
Distintas son las razones por las que un embarazo puede no llegar y se calcula que un 15% de la población mundial en edad fértil deberán enfrentarse con las dificultades a la hora de lograr la gestación. Una vez descartadas las causas más frecuentes, aparecen las posibilidades de que el problema resida en el funcionamiento del sistema inmunológico.
La Dra. Gabriela Gutiérrez, Licenciada en Ciencias biológicas y Doctora en Ciencias, Investigadora a cargo en el Centro de Investigación de Fundación Repro, explica: “Cuando todas esas causas más conocidas que pueden influir en la reproducción ya han sido descartadas, el 80 por ciento de las pérdidas reproductivas están asociadas a un desbalance del sistema inmune. La implantación del embrión en el útero es un momento clave en el proceso de reproducción. Allí existen glóbulos blancos capaces de reconocer la herencia de moléculas paternas expresadas por el embrión, y por lo tanto, extrañas para el cuerpo materno. Tiene que haber un equilibrio. No sólo hay que evitar que células del sistema inmune reconozcan como extrañas a células del embrión que se está implantando, también hay que evitar que se produzca daño en la pared interna de los nuevos vasos que se están formando para lograr una circulación entre madre e hijo. Para proteger a ese embrión existen unas células especializadas que cada mes cambian totalmente de función esperando un posible embarazo, y que, en caso de que se produzca, eso continúa por acción hormonal. Estas células, conocidas con el nombre de “asesinas naturales” o natural killers en inglés por su rol de defensa inmunológica, atacarían a las células extrañas al cuerpo materno, pero durante el embarazo son las responsables de la protección del desarrollo sanguíneo y cuando están presentes en el endometrio al momento de la implantación, se transforman en “angiogénicas” o “reguladoras”. Hoy es posible medirlas en sangre o en un tejido que se extrae del endometrio con un catéter y comparar los niveles en sangre y en endometrio”.
Sin embargo, existen una gran cantidad de factores externos e internos que pueden provocar un desequilibrio inmunológico y llevar a la infertilidad o al aborto recurrente. Entre ellos, los más estudiados clínicamente son:
- la producción elevada de anticuerpos dirigidos contra moléculas propias (anticuerpos antifosfolípidos, antitiroglobulina, antiespermáticas, etc.)
- el desbalance de células NK angiogénicas. Durante el embarazo son las encargadas de proteger y contribuir al desarrollo de los vasos sanguíneos que permitirán el avance de ese embarazo. Sin embargo, cuando están presentes en el endometrio en el momento de la implantación, se transforman en “angiogénicas” o “reguladoras”.
- el desbalance en la producción de citoquinas -mensajeros químicos entre los linfocitos- inflamatorias y anti-inflamatorias, en sangre y en el endometrio en el momento de la implantación.
“Hace un tiempo ya que investigamos nuevas alternativas diagnósticas que nos permitían detectar la predisposición de algunas mujeres a desarrollar estos problemas, y así encontrar una nueva alternativa terapéutica. Hoy en día hay varias posibilidades de tratamiento,”, dice Gutiérrez.
- Terapia con linfocitos paternos – hoy en día se encuentra limitada en su recomendación
- Terapia con gammaglobulina endovenosa, recomendada únicamente en pacientes que muestran autoanticuerpos o pocas células NK angiogénicas.
- Drogas del tipo anti-TNF-alfa utilizadas para el tratamiento de la artritis reumatoidea, cuyo efecto benéfico esta aún en estudio.
- Heparina de bajo peso molecular está siendo investigada por su rol inmunoregulador.
“La novedad es que nuestro departamento de investigación ha venido trabajando en una investigación que nos ha permitido estudiar la sangre y el endometrio en la ventana implantatoria y analizar las dos subpoblaciones, las “malas” y las “buenas”. En la mayor parte de las clínicas se estudian las NK en sangre periférica, es decir se toma una muestra de sangre y se miden y se analiza el número total. Pero en nuestra investigación tenemos ya resultados en pacientes en las que en sangre aparentemente estaba todo normal y al estudiar las dos poblaciones en endometrio encontramos un desbalance. Tenemos algunos resultados preliminares de nuestro grupo de trabajo en pacientes estériles con fallas de implantación que demostraron que este grupo de pacientes presenta un aumento del número total de las NK citotóxicas, es decir, las “malas”, presentes en el endometrio en la ventana de implantación”.
Enoxaparina- “El tratamiento pre-gestacional con Heparina de bajo peso molecular – enoxaparina- logró contrarrestar los niveles alterados de esta subpoblación de células NK endometriales y lo llevó a valores normales como los que presenta el endometrio de una mujer fértil. En base a este resultado entonces, la enoxaparina podría ser un potente inmunomodulador y podría ser utilizado en aquellas pacientes estériles con fallas repetidas de implantación y con un número elevado de células NK citotóxicas endometriales”, concluye Gutiérrez.
